在健康个体的外周血中，绝大多数游离DNA（cfDNA）来源于死亡的造血谱系细胞，但癌症患者的cfDNA浓度通常高于健康个体，之前的一些工作表明部分cfDNA来源于肿瘤细胞，但最近的研究显示cfDNA所表现的特征并不全对应于肿瘤细胞，这类cfDNA的起源仍未确定。近日，来自约翰霍普金斯大学医学院的Bert Vogelstein团队在Cancer Discovery杂志上发表了一篇题为 The origin of highly elevated cell-free DNA in healthy individuals and patients with pancreatic, colorectal, lung, or ovarian cancer 的文章，他们评估了178名结肠癌、胰腺癌、肺癌或卵巢癌患者和64名非癌症患者的cfDNA甲基化模式，在癌症患者中观察到的高水平cfDNA既不是来自肿瘤细胞，也不是来自肿瘤起源组织的周围正常上皮细胞，相反，所有样本中cfDNA的主要贡献者是白细胞，约占cfDNA的76%，其中中性粒细胞占主导地位。这些数据表明癌症可能对细胞更新或DNA清除产生系统性影响。最近的一项研究检测了812名健康个体和1005名癌症患者的血浆cfDNA浓度【1】，正常个体平均为4.3±8.6 ng/mL，而I-III期癌症的血浆浓度为12.6±18.1 ng/mL，且随癌症类型不同有很大差异，其中，肺癌浓度最低（5.23±6.4 ng/mL），肝癌最高（46.0±35.6 ng/mL）。本研究涉及的64名正常个体血浆cfDNA平均浓度为6.0±10.5 ng/mL，178名癌症患者的平均浓度为21.8±26.5 ng/mL。全基因组甲基化测序数据显示正常个体绝大多数cfDNA来源于白细胞，中性粒细胞占主导地位。作者本预计包括直肠癌(N=18)、肺癌(N=31)、卵巢癌(N=36)或胰腺癌(N=93)在内的178名患者血浆cfDNA主要来源是肿瘤细胞和周围的非肿瘤上皮细胞，然而与正常个体类似，cfDNA也主要来自于中性粒细胞。除癌症外，其他疾病也与cfDNA浓度升高有关，研究表明手术后一天cfDNA也会大幅增加【2, 3】，为了确认这些患者中cfDNA的来源，作者从术后约24小时的9名胰腺癌患者处获得了血浆样本。术前8名患者cfDNA浓度在正常范围内，而术后显著升高至2.3到18倍，甲基化测序显示肺、脑、食道等部位贡献有所增加，但总量的约57%还是来自于白细胞，且主要贡献者是中性粒细胞（73%）。需要注意的是，术后源自于肝细胞的总cfDNA比例显著增加（46倍），但可能是由于肝损伤造成的，为了证明这点，作者利用ALT和AST检测肝功，果不其然，两个指标均显著升高。综上所述，这项工作支持了之前关于健康个体和癌症患者cfDNA起源的观察结果，即癌症患者血浆中大幅增加的cfDNA并非来自癌症内的肿瘤细胞或邻近的非肿瘤上皮细胞，而是主要来自于中性粒细胞，此外，术后的cfDNA升高也是由全身效应引起的。在未来的研究中需要进一步确定这些情况下观察到的cfDNA显着升高的分子机制。https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-21-1252
1. Cohen JD, Li L, Wang Y, Thoburn C, Afsari B, Danilova L, et al. Detection and localization of surgically resectable cancers with a multi-analyte blood test. Science 2018;359(6378):926-30 doi 10.1126/science.aar3247.2. Gogenur M, Burcharth J, Gogenur I. The role of total cell-free DNA in predicting outcomes among trauma patients in the intensive care unit: a systematic review. Crit Care 2017;21(1):14 doi 10.1186/s13054-016-1578-9.3. Lo YM, Rainer TH, Chan LY, Hjelm NM, Cocks RA. Plasma DNA as a prognostic marker in trauma patients. Clin Chem 2000;46(3):319-23.
